东汉末年，天下大乱，群雄并起，逐鹿中原。徐州是重要战场之一。 

    汉初平四年（公元193年）秋，曹操以报杀父之仇为名，讨伐徐州牧陶谦，一连攻破十多座城池，进至彭城，两军大战。陶兵惨死近万，泗水因此断流。是时徐州治郯。陶谦败走郯城（今山东郯城西南），向青州刺史田楷求援。田楷又致书刘备。曹操攻郯不下。田、刘合援，曹兵方退。陶谦举荐刘备为豫州刺史，并拨付四千丹阳兵，令其进驻小沛。 

    次年，曹操再次攻打徐州陶谦，占领其五座城池。刘备率兵驰援，于郯城东为曹操击败。适逢陈留太守张邈叛曹，推吕布为兖州牧。曹操急忙撤兵伐吕，方解徐州之围。陶谦病重，将徐州牧一职托付刘备。公元194年，刘备迁徐州治下邳。 

    淮南袁术闻刘备接管徐州，十分恼怒，于建安元年（196年）六月从扬州来攻。刘备留张飞守城，率关羽拒战于盱眙、淮阴，相持月余，不分胜负。袁术又联合吕布，要他袭击刘备后方，许以军粮二十万斛。吕布率军从小沛水陆并进，来攻下邳。时张飞刚刚杀掉下邳相曹豹，城中混乱，故陶谦部将许耽打开城门迎吕布进城，张飞杀出东门而去。刘备急回徐州战吕布，兵士沿途大部逃散。刘备至下邳收容余部，再战袁术，又败，撤至海西（东海县南）处境困难，返回下邳，投降吕布。吕布因袁术没有如约付粮，遂与刘备修好，接纳刘备为豫州刺史，屯兵小沛。吕布自称徐州牧。 

    汉建安元年（196年），袁术派大将纪灵率步、骑三万进攻刘备。刘备立脚未稳，兵困粮乏，只好向吕布求救。吕布念及袁术今日图沛，明日就会杀来徐州，遂带千余步兵、二百骑兵驰援。小沛城下，吕布凭着高超的箭法，演出辕门射戟的精彩一幕。他对刘备、纪灵说，自己生性不喜欢看别人争斗，只喜欢为人排解纷争。吕布命人在营门外百步以远竖起一支画戟，对纪灵说：“诸位看我射画戟上的小枝，如一发射中，诸君立即停止进攻，领兵离开这里；如果射不中，那你们就和刘备决一死战！”吕布弓开满月，一声鸣镝，箭链正中画戟小枝。诸将大惊，认为天意如此，只好各自罢兵，免却了小沛一场兵灾。 

    汉建安二年（197年），袁术于寿春（今安徽寿县）称帝，引起吕布不满。吕布将袁术使者送许昌，为曹操所杀。袁术遂派步骑数万，兵分七路进攻下邳吕布。吕布只有步骑三千，马匹四百余，不敢力敌，便利用袁军内部矛盾，里应外合，大败袁军。袁术亲率步骑五千，退守淮水南岸，与吕军隔水相望。 

    吕布派人买马，途中被刘备军士抢去。吕布立即回兵攻打小沛。刘备向许昌曹操求救。曹操派夏侯??毂???巴??肼啦即蠼?咚池松薄Ｏ暮钽Ｗ笱壑屑??鼙?纳ⅰ８咚乘煺剂煨∨妗?nbsp;

    刘备逃往梁地，投奔曹操。建安三年（197年）十月，曹操、刘备东征吕布，攻占彭城，屠杀军民无数，挥戈东进，直逼下邳（徐州为下邳）。吕布一面派人向袁术求救，一面率千余骑兵应战。不料，吕布连战皆败，只好退守孤城，袁术援兵不至，曹军却昼夜攻打。关羽、张飞也收拾残兵赶来助战。围城月余（有说三月），士卒疲惫，曹操意欲撤兵，后采荀攸、郭嘉计，决沂、泗之水灌下邳城。吕布山穷水尽，粮尽援绝，上下离心，便登上白门楼投降。曹操为绝后患，将吕布绞死，命车胄为徐州牧，守徐州（下邳）。 

    建安四年（198年）十二月，刘备随曹操回许昌，被举荐为左将军。汉献帝写衣带诏，让刘备杀死曹操，托其岳父董承传出。刘备约董承、吴子兰、王子服等人密谋。未及动手，袁术欲经徐州北去青州袁绍处。刘备请求率关羽、张飞袭击。曹操派朱灵、路昭同往。刘备截获袁术辎重后，将朱、路遣回许昌，直抵下邳，伪传曹操令，杀死车胄，留关羽守下邳行太守事，自回小沛屯驻。各郡纷纷叛曹附刘。 

    汉献帝衣带诏事败露，董承等人尽被诛杀。曹操遂兴兵讨伐刘各。刘备自知寡不敌众，北向袁绍求救，袁绍以幼子有病为由婉拒。建安五年（200年）正月，曹操率兵数万，东攻小沛。刘备杀出重围，北投袁绍，张飞逃向芒?山。曹操又开赴下邳攻徐州。关羽屡次杀出，都被曹军截回。曹操命张辽招降，关羽无奈，约定“只降汉，不降曹。”曹操遂收编了刘备全部人马。 

    曹操子曹丕称帝建魏后，约魏明帝时（227-239）迁徐州治所至彭城。